硒与病毒性肝炎

主编:苗健 高琦 许思来

  Schwarz 于 1957 年发现微量亚硒酸纳可作为对抗大鼠肝坏死的保护剂。 Shambager 等观察转移肝癌患者血硒水平时发现,肝炎、肝硬化患者血硒有降低现象,其后一些研究也证实,肝炎、肝硬化患者的血硒水平明显低于正常人,且发现血硒水平降低与肝病的严重程度有关。国内研究结果也显示,肝病患者的血硒水平呈现慢性活动性肝炎( 0.063mg/L ± 0.009 mg/L ),肝硬化( 0.056mg/L ± 0.011 mg/L ),肝癌( 0.044mg/L ± 0.009 mg/L )依次递减现象,这种现象提示,血硒水平的降低可能与肝脏损害的程度、病情进展及癌变有密切的关系。

  病毒性肝炎是免疫性和非免疫性多种因素联合作用而造成的肝细胞损害,而自由基损害及脂质过氧化肝损害的作用尤为受到重视。作为人体生物代谢中心器官的肝脏含有丰富的混合功能氧化酶,能促进毒物和药物的代谢,而有些药物和毒物在肝脏代谢的过程中可转变为自由基,自由基作用于细胞膜和细胞大分子,引起脂质过氧化反应,致使甘油三酯堆积,形成脂肪肝并损伤细胞内 DNA ,破坏核苷酸辅酶等促进细胞坏死或癌变。乙醇引起的肝脏损伤,也涉及自由基的作用和脂质过氧化反应。

  脂质过氧化反应是指在多不饱和脂肪酸中发生的一系列自由基反应,在此过程中将不断形成脂质过氧化物( LPO )并导致细胞功能和结构的改变,使机体出现一系列病理生理变化。在某些因素的作用下,自由基的产生增多,生成大量的 LPO ,而后者主要在肝脏分解,从而对肝脏产生严重损害。肝脏在脂质和过氧化脂质代谢中起着重要作用,血浆过氧化脂质大部分来自肝脏。肝脏损伤时,血清过氧化脂质也可发生改变。也有研究表明,急性、慢性肝炎、重症肝炎患者血清的 LPO 均显著高于健康人,肝硬化患者的血清 LPO 在代偿期和健康人比较差别不大,但在失代偿期则显著升高。

  谷胱甘肽过氧化物酶( GSH - Px )是体内重要的自由基清除剂,硒是 GSH - Px 的活性因子,每摩尔 GSH - Px 含 4 摩尔硒,平均每个蛋白质亚基含一个硒原子,所以硒具有增强活性的功能。国内学者曾对一些肝癌、肝硬化、慢性肝病患者的血硒水平及 GSH - Px 活力进行了测定,结果显示,血硒水平和 GSH - Px 活力呈正常慢活肝>肝硬化>肝癌的依次递减现象,而且各组之间差异均有显著性,各组血硒水平的程度与缺硒造成的损害程度呈正相关。硒即刻通过 GSH - Px 活性降低分解过氧化物及利用谷胱甘肽的还原作用,发挥抗过氧化作用,又能增强维生素 E 的抗氧化功能,从而阻止过氧化物对细胞膜、线粒体膜、微粒膜及溶酶体膜上的脂质产生破坏过氧化反应,保护细胞膜的完整性、稳定性及细胞的正常生理功能。所以,从这种意义上来说,硒可作为一种抗肝坏死保护因子。硒缺乏时,肝硒储量下降,肝代谢功能紊乱,致肝脏过氧化损害及坏死用电镜及组织化学方法证实,缺硒可使细胞膜上 Na + ,K + -ATP 酶及 5? 核苷酸酶的活性降低,含量减少,肝细胞膜发生退行性变,并认为此乃肝坏死的组织化学原因。另外,硒缺乏还能使机体的免疫力下降,降低对肝病的抵抗力。在此观点影响下,已有人提出且应用还原型谷胱甘肽( GSH )和超氧化物歧化酶( SOD )治疗肝病,并获得了较好的疗效。但补硒对照实验还未得出一致肯定的结论。

  硒与肝病的关系也非常密切。 70 年代初期,国外大量流行病血调查表明,不同地区环境中硒水平和人体血硒水平与肿瘤发病率或死亡率呈负相关,提示低硒可能是肿瘤的致因素之一。 80 年代初期,于树玉等随机检测我国 8 个省 24 个地区居民的血硒水平,提示总癌症标化死亡率与血硒水平呈负相关。呈负相关的肿癌依次为食管癌、胃癌、肝癌。在我国肝癌高发区进行的大规模流行病学研究青蛙,肝癌高发区人群血硒值明显低于相对低发区,肝癌死亡率与人群血硒水平及粮食硒水平呈负相关。 Willett 等和 Salonen 的前瞻性研究认为,低硒可增加人类患癌的危险性,血硒水平低于 45mg/L ,患癌的危险性显著增加。林静等进行的横断面病例对照研究表明,肝癌患者全血硒显著低于对照组,将全血硒以分子水平变量代入条件 Logisric 回归模型,可见全血硒水平与患肝癌危险性有明显的剂量反应关系。随着全血硒水平的降低,患肝癌的相对危险性逐渐增加。当血硒< 0.09mg/L 时,其患肝癌的危险性是血硒> 0.15mg/L 者的 4.34 倍。这些研究结果均支持硒在肝癌的发生中可能是一种保护因素,以及低硒能使患肝癌的危险性增加的假说。另一横断面研究表明,肝癌患者的血硒水平显著低于慢活肝、肝硬化和正常人;其它消化道癌症血硒水平也较正常人为低,但肝癌组又明显低于其它消化道癌,这说明低硒不仅与肝癌的发生而且与其发展也有关系。梁后杰等对实验性大鼠肝癌不同阶段血浆、红细胞和肝组织中硒及 GSH - Px 活性进行了动态观察。他发现大鼠血和肝组织中硒及 GSH - Px 活性在用二乙基亚硝胺( DEN )诱癌第 7 周后开始下降,此后持续降低,第 21 周达最低水平,仅为对照组的 33% 。癌组织硒及 GSH - Px 活性显著低于癌旁组织。红细胞和肝组织硒储量与 GSH - Px 活性显著正相关,提示低硒不仅是癌症的晚期结果,而且可能参与癌变的早期过程,因为肝癌前期病变阶段已有低硒现象。血硒降低不是硒在癌旁组织积聚的结果,而是整个内环境硒的缺乏。

  硒呈现出的明显抗癌作用了国内外的关注。国内外学者对硒的抗癌作用作了一系列研究。 Shamberger 的动物实验证明,在不同时期采用不同的补硒方式,均可显著降低化学致癌所诱发肝癌发生率。 Tanka 等补硒(甲氧苯二硫化硒) 50 μ g/g ,使氧化偶氮甲烷所诱发 F 雌鼠的肝癌发生率由 66% 降至 19% ,多发性由 2.24/ 鼠降至 0.45/ 鼠,肝癌灶由 12.08cm 缩小至 3.74cm 。启东地区在大鼠 AFB1 诱癌试验中,加服硒使诱癌率下降 50% 以上,启东肝癌高发区已在居民中进行服用含硒食盐以及在当地 HbsAg 拾者中服用含硒酵母的预防性实验研究,这一研究显示补硒后居民的血硒水平有所提高,肝癌死亡率及病毒性肝炎发病率明显下降。中国医学科学院肿瘤研究所 于树玉 教授等经过 10 多年研究得出这样一个结论:人体微量元素硒对肝癌细胞的发生、发展有逆向作用。以往,人们对硒的化合物,亚硒酸纳在抗癌肿瘤的作用作过一些研究,但大多数局限于清除过氧化物保护细胞等方面,并未全面阐述其生物效应。 于树玉 教授等经过大量实验,在国内外首次提出,亚硒酸纳对细胞基因表达、转录系统、能量代谢和膜结构都有影响,可使肿瘤细胞的增殖、分化及恶性表型逆转。动物实验证明,体外补硒处理过的癌细胞、致癌作用下降 60% 。这一研究有助于以硒为探针,深入探索细胞癌基因形状机制,提示癌变奥秘,并可为硒防治肝癌提供指导性的依据。在启东肝癌高发区,因采取预防补硒,肝癌发病率出现了下降趋势。这一现象若能得到进一步验证,硒用于肝病尤其是肝癌预防的前景将很乐观。

  至于抗癌的机制,目前尚不清楚。 Sabonen 认为,硒能够抑制癌发生的机制可能是:①将低致癌因子的诱变性;②影响致癌物的代谢;③通过 GSH - Px 防止自由基损伤。国内学者通过大量动物实验从各个角度证明硒能干扰肝癌细胞内旺盛的能量代谢,拮抗细胞内鸟苷酸( cGMP )的增加,抑制 DNA 和 RNA 及蛋白质的合成。 Aaseth 等报道,肝病因长期受炎细胞浸润,胶原纤维增生,使白细胞活化,产生超氧歧化物和过氧化物,加速肝病恶化。研究证明,自由基及其衍生物对细胞、染色体、 DNA 和 RNA 、蛋白质等结构的过氧化损害与肿瘤的发生关系密切。在肝细胞癌变过程中,自由基捕获酶系受损害。 GSH - Px 合成减少,抗氧化功能降低,产生大量 LPO ,启动自由基反应链的“放大”效应,进一步诱发肝细胞恶变。癌前增生结节中 GSH - Px 活性低于正常,这种癌前变异细胞有较低抗氧化酶活性,可能更易于受自由基的损伤而发生癌变。

  众所周知,我国肝癌患者多数经历 HBV 感染、肝炎后肝硬化和肝细胞变这 3 个阶段。肝炎、肝硬化与肝癌存在因果关系。肝癌多发生于由乙型肝炎所致的大结节性肝硬化。由此推论,在肝炎基础上,可能有一次坏死性炎症作为启动因子,引起肝细胞有丝分裂,使整合的病毒及邻近宿主 DNA 顺序排列紊乱,硒的缺乏及 GSH - Px 活性下降可能又促进此病变加重或转化,从而转变为肝癌,关于硒在促进病毒性肝炎肝细胞坏死、肝硬化的发展以及癌变方面所起的作用传真进一步探索。


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